Mutaciones

 

Una mutación es cualquier alteración que sufra el material genético (los genes, los cromosomas o el cariotipo en su conjunto). El término “mutación” fue introducido por De Vries que lo aplicó a la aparición súbita de un nuevo gen. Al nuevo alelo se le denomina "mutante" y al primitivo "normal" o "salvaje". Las frecuencias de mutaciones espontáneas son muy bajas y dependen mucho del lugar que ocupen los genes en el cromosoma entre otras cosas. Una mutación puede producirse en cualquier célula de un organismo pero solo serán heredables las que se producen en las células germinales (los gametos o las que dan lugar a los gametos); a éstas las llamaremos mutaciones germinales mientras que al resto las llamaremos mutaciones somáticas. Podemos clasificar las mutaciones en dos tipos:

Génicas o puntuales si el cambio afecta a un determinado gen.	Adición de un nucleótido. Pérdida de un nucleótido
Cambio de un nucleótido por otro (Sustitución)	Transición Transversión
Cromosómicas si el cambio afecta a un cromosoma total o parcialmente, o al cariotipo.	Estructurales (cromosómicas propiamente dichas)	Deleción Duplicación Inversión Translocación
Genómicas	Euploidías	Triploide, Tetraploide, etc.
Aneuploidías	2n+1 ó 2n-1

Las mutaciones pueden ser naturales (espontáneas) o inducidas (provocadas artificialmente por radiaciones, sustancias químicas y otros agentes mutágenos).

MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES

Son aquellas que producen alteraciones en las secuencias de nucleótidos de un gen.
1.1. SUSTITUCIONES DE PARES DE BASES

Éstas pueden ser:
Ø Transiciones: Es el cambio en un nucleótido de una base púrica por otra púrica o de una pirimidínica por otra pirimidínica.
Ø Transversiones: Es el cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.

Provocan la alteración de un único triplete y, por tanto, salvo que indiquen un triplete de parada, o un aminoácido del centro activo de un enzima, pueden no ser perjudiciales.

1.2. PÉRDIDA O INSERCIÓN DE NUCLEÓTIDOS

Se produce un corrimiento en el orden de lectura. Pueden ser:
Ø Adiciones génicas: Es la inserción de nucleótidos en la secuencia del gen.
Ø Deleciones génicas: Es la pérdida de nucleótidos.

Salvo que las adiciones o deleciones se compensen entre sí, pueden alterar la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada y sus consecuencias suelen ser graves.

1.3. CAUSAS
Las mutaciones génicas o puntuales, son debidas a errores que se producen durante la duplicación del ADN. Pueden producirse por 3 causas: por errores de lectura durante la replicación del ADN, por lesiones fortuitas, como, por ejemplo, la rotura del enlace que une una base nitrogenada a la desoxirribosa, o por transposiciones (cambios de posición) de ciertos segmentos del gen.
ERRORES DE LECTURA
Pueden aparecer durante la replicación del ADN pueden deberse a dos causas:
a) Cambios tautoméricos

Cada base nitrogenada puede presentarse en dos formas diferentes denominadas formas tautoméricas o tautómeros, una es la normal y la otra la rara. Ambas formas están en equilibrio, y espontáneamente se pasa de la una a la otra, lo que se denomina cambio tautomérico. Esto, si sucede durante la replicación, implica mutaciones, ya que cambia la base complementaria en la nueva hebra de ADN. Por ejemplo la forma normal de la G se complementa con la C, mientras que la forma rara de G, es decir, su forma tautomérica, lo hace con la T.

b) Cambios de fase

Son deslizamiento de la hebra que se está formando sobre la hebra molde, de forma que quedan bucles al volverse a emparejar. El crecimiento sigue y la diferencia queda fijada, originándose así la mutación.

LESIONES FORTUITAS
Son alteraciones de la estructura de uno o de varios nucleótidos, que aparecen de forma natural. Las más frecuentes son:
a) Despurinización

Pérdida de purinas por rotura del enlace entre éstas y las desoxirribosas. Se dan unas 5.000 a 10.000 por día en cada célula humana.
b) Desaminación

Pérdida de grupos amino en las bases nitrogenadas, que entonces se emparejan con una distinta de la normal. Se producen unas 100 por genoma y día.
c) Dímero de timina

Enlace entre dos timinas contiguas. Generalmente provocado por los rayos ultravioleta de la radiación solar.
TRANSPOSICIONES
Son cambios de lugar espontáneos de determinados segmentos de ADN, los denominados elementos genéticos transponibles. Éstos pueden ser menores que un gen (como las llamadas secuencias de inserción), un gen, o un grupo de genes (como los denominados transposones). Las transposiciones pueden producir mutaciones génicas si el elemento genético transpuesto se sitúa dentro de un gen o mutaciones cromosómicas si pasa a un lugar donde no hay un gen, ya sea dentro del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma.

1.4. SISTEMAS DE REPARACIÓN
Esto sistemas revisan constantemente el ADN recién sintetizado y arreglan las lesiones. Existen 3 sistemas de reparación:
a) Reparación con escisión del ADN

Este proceso se inicia con una endonucleasa, que detecta el error y produce dos cortes a ambos lados del error. Luego actúa una enzima exonucleasa que elimina todos los nucleótidos del segmento cortado. A continuación la ADN-polimerasa I sintetiza el segmento de forma correcta, y finalmente una ADN-ligasa une su extremo final.

b) Reparación sin escisión del ADN

Se conocen mecanismos directos de reversión de las lesiones. Por ejemplo, el caso de las enzimas fotorreactivas, unas enzimas que se activan con la luz y que son capaces de romper los enlaces entre dos pirimidinas contiguas eliminando los dímeros de timina.
c) Sistema SOS
Si por la acción prolongada de un agente mutágeno importante se produce un número elevado de faltas o alteraciones de bases nitrogenadas en la hebra patrón, puede ser que se inicie la duplicación del ADN sin que los mecanismos de reparación hayan acabado de arreglarlas. Como la ADN-polimerasa sólo reconoce A, T, C y G, la duplicación quedaría paralizada. Para evitarlo existe un sistema enzimático denominado enzimas correctoras del sistema SOS que elimina este bloqueo pero a expensas de introducir una base complementaria al azar y por ello muy probablemente errónea. Se evita el bloqueo de la replicación pero se originan células hijas con muchas mutaciones. Así pues, es el sistema SOS el que permite que las alteraciones originadas por esos agentes mutágenos acaben dando células con mutaciones. Si estas afectan al control de la división celular, pueden ser el origen de las células cancerosas.

MUTACIONES CROMOSÓMICAS

Podemos diferenciarlas en dos clases:
a) Mutaciones cromosómicas propiamente dichas o estructurales, se producen por un cambio en la estructura de los cromosomas.
b) Mutaciones genómicas. Se producen por un cambio en el número de los cromosomas.

a. MUTACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES

Las cromosómicas propiamente dichas se producen porque durante la meiosis los cromosomas pueden romperse y soldarse y no siempre consiguen hacerlo correctamente, de tal suerte que el fragmento de un cromosoma puede ir a parar a otro o puede perderse, repetirse, etc. Considerando todo esto podemos clasificarlas en cuatro clases:
a) Deleciones o deficiencias. Consiste en la pérdida de un fragmento del cromosoma.
b) Duplicaciones. Consiste en la repetición de un fragmento, normalmente en serie.
c) Translocaciones. El fragmento de un cromosoma o el cromosoma entero se fusiona con otro cromosoma que puede ser homólogo (translocación no recíproca) o no homólogo (translocación recíproca).
d) Inversiones. Un segmento cromosómico está invertido (girado 180º) respecto al original. Si se ve afectado el centrómero decimos que es una inversión pericéntrica, si no está afectado el centrómero, decimos que es una inversión paracéntrica.

Todas estas mutaciones son detectables citológicamente durante la meiosis a la hora de emparejarse los homólogos. Si hay mutaciones de esta clase, se ven al microscopio en forma de lazos, nudos, etc. incluso puede ser imposible el emparejamiento de homólogos, pueden producirse fracturas durante la disyunción en la anafase, puede que sea imposible la disyunción, etc.



Origen de las mutaciones cromosómicas estructurales

Todos los cambios estructurales que se producen en los cromosomas pueden explicarse por la rotura y reunión de sus fragmentos. Podemos considerar 4 casos posibles, los dos primeros se refieren a un solo cromosoma y los dos últimos a parejas de cromosomas.

1^er caso. Las roturas están en el mismo brazo cromosómico y afectan a un solo cromosoma. Al producirse la rotura los fragmentos pueden reunirse de dos formas distintas, una da lugar a una inversión paracéntrica y otra a una deleción más un fragmento acéntrico que se pierde.

2º caso. Las roturas están en distinto brazo cromosómico pero en el mismo cromosoma. La reunión de los fragmentos después de la rotura puede realizarse también de dos formas distintas, una produce una inversión pericéntrica y otra produce un fragmento acéntrico que se pierde y un cromosoma circular (deleción).
3^ercaso. Las roturas están en distinto brazo cromosómico y afectan a dos cromosomas homólogos. Después de la rotura la reunión de los fragmentos produce los siguientes resultados: o una duplicación más una deleción o un cromosoma dicéntrico (en el que se aprecia una duplicación y una deleción simultáneamente) más un fragmento acéntrico que se pierde.










4º caso. Las roturas están en distinto brazo cromosómico y afectan a dos cromosomas no homólogos. Después de la rotura son posibles dos soluciones para soldar los fragmentos: la primera da lugar a otros dos cromosomas con fragmentos intercambiados en los que se ha producido una translocación recíproca y la segunda da lugar a un cromosoma dicéntrico que es inestable, más un fragmento acéntrico inviable. Se ha producido en conjunto una deleción.

Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales
Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad de genes y por tanto tienen efectos fenotípicos, por lo general deletéreos (letales, mortales). Sin embargo las inversiones y translocaciones no suelen tener efecto fenotípico, aunque de las translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por aparcamiento defectuoso de los cromosomas durante la gametogénesis o la aparición de descendientes con anomalías.
Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas estructurales
La deleción apenas tiene importancia evolutiva, mientras que la duplicación, en cambio, posee una gran importancia evolutiva. A su vez las inversiones y translocaciones están también asociadas de una forma importante a la evolución, por ejemplo la fusión de dos cromosomas acrocéntricos puede dar lugar a uno metacéntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana, que es el resultado de la fusión de dos cromosomas de un mono antropomorfo antepasado. Se piensa que los distintos genes de la hemofilia se han adquirido, a lo largo de la evolución, por duplicación.

b. MUTACIONES GENÓMICAS

Las mutaciones genómicas, cambian el número de cromosomas del genoma de un individuo, su cariotipo presentará un número anormal de cromosomas. Las más frecuentes son debidas a un mal reparto de los cromosomas durante la meiosis, con frecuencia debido a alguna de las alteraciones cromosómicas que provocan meiosis difíciles: inversiones, duplicaciones, etc. Pueden ser de dos tipos:
1. Euploidias, se trata de alteraciones que afectan al número de juegos completos de cromosomas con relación al número normal de cromosomas de la especie:

Ø Monoploide si presenta un solo juego de cromosomas. Serán individuos haploides (n).
Ø Poliploide, Si presentan más de dos juegos cromosómicos, en general Xn (siendo X un número entero cualquiera). Será triploide si 3n, tetraploide si 4n, etc. Las podemos dividir según el origen de los juegos extras de cromosomas en:
ü Autopoliploidía, si todos los cromosomas proceden de la misma especie.
ü Alopoliploidía, si los juegos de cromosomas proceden de la hibridación de dos o más especies.
ü Origen. La no disyunción en la meiosis de todos los cromosomas homólogos, seguida de la fecundación entre los gametos resultantes, puede producir cigotos haploides o triploides. La formación de gametos diploides puede producirse por fallos en la meiosis, esto dará lugar durante la fecundación a cigotos triploides o tetraploides. En las plantas pueden conseguirse tetraploides experimentalmente por tratamientos con colchicina.
ü Efectos fenotípicos. En general las anomalías de los euploides son menores que en los aneuploides en los que los efectos fenotípicos son mayores al no mantenerse las dosis relativas de genes.


2. Aneuploidías, cuando afectan a una parte del juego cromosómico (el individuo presenta algún cromosoma de más o de menos):
Ø Monosomías, 2n-1. Si falta un cromosoma completo.
Ø Trisomías, 2n+1. Si el individuo tiene un cromosoma extra.


Efectos fenotípicos: Algunos de los síndromes por aneuploidías más destacados en la especie humana figuran en la tabla a continuación:

ANEUPLOIDÍAS AUTOSÓMICAS
SÍNDROME	MUTACIÓN	CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
Down	Trisomía 21	CI medio de 50, talla baja, ojos oblicuos, macroglosia, anomalías digestivas y cardiocirculatorias, hipotonía muscular, etc.
Edwards	Trisomía 18	Retraso mental y psicomotor, anomalías en las extremidades, labio leporino, etc
Patau	Trisomía 13	Labio leporino, paladar hendido, microcefalia, microftalmia, polidactilia, etc.
ANEUPLOIDÍAS EN LOS CROMOSOMAS SEXUALES
Turner	X0	Mujeres, inmadurez emocional, retraso mental (no siempre), cuello corto, tórax ancho, sin desarrollo sexual secundario, esterilidad, riñón en herradura, etc.
Klinefelter	XXY	Varones, genitales no desarrollados, retraso mental, talla alta, obesidad, diabetes, etc.
Triple X	XXX	Mujeres fenotípicamente normales, CI bajo o retraso mental
Jakob o doble Y	XYY	Varones, talla alta, en algunos casos oligofrenia y alteraciones de la conducta.

AGENTES MUTÁGENOS

Es un agente mutágeno todo factor capaz de aumentar la frecuencia de mutación natural. Los principales agentes mutágenos conocidos son:
Ø Las radiaciones electromagnéticas como los rayos X y los rayos g
Ø Las radiaciones corpusculares como los rayos a, los rayos b, y los flujos de protones y neutrones que generan los reactores nucleares.
Ø Las radiaciones solares, como las ultravioletas, porque producen dímeros de timina.
Ø Ciertas sustancias químicas como son:
ü Los análogos de las bases nitrogenadas como el 5-bromouracilo, la 2-aminopurina, el AZT (azidotimidina) empleado contra el SIDA, etc.
ü El ác. nitroso (HNO₂), porque desamina las bases nitrogenadas.
ü El formaldehído.
ü El sulfuro de dicloroetilo.
ü Las acridinas.
ü Ciertas drogas como el LSD.
ü Los alcaloides como la cafeína, la nicotina, etc.
ü El gas mostaza, el agua oxigenada el ciclamato, etc.
Ø Ciertos factores físicos corno los ultrasonidos, choques térmicos, centrifugación, etc.
Es cierto que no todos estos factores tienen el mismo potencial como mutágenos, así la nicotina es mucho más mutágena que la cafeína, las dosis de ciclamatos tienen que ser muy altas para que resulten peligrosas, las radiaciones provocadas por los reactores o explosiones nucleares tienen un altísimo potencial mutágeno, los rayos ultravioleta son muy poco penetrantes y a dosis moderadas resultan beneficiosos, etc.
Las células blanco de las mutaciones pueden ser tanto las somáticas como las germinales; las germinales se heredan mientras que las somáticas, aunque no transcienden a la generación siguiente, son una de las principales causas de la aparición de los cánceres más frecuentes.
Las células poseen mecanismos que les permiten reparar la mayoría de las mutaciones, especialmente las génicas, pero esta capacidad disminuye con la edad del individuo y con su estado físico y psíquico en un momento determinado, por ejemplo disminuye en los estados depresivos, mala nutrición, etc.

MUTACIONES Y EVOLUCIÓN

La evolución es el proceso por el que las poblaciones cambian sus características genéticas a lo largo del tiempo. Llamamos “pool” génico de una población al conjunto de genes de la misma, formado por todos los alelos de los genes que tienen los individuos que la constituyen. Una combinación favorable de alelos en un individuo favorece su supervivencia y por tanto su reproducción.
La mutación es la fuente primaria de variación, pero no la única. La recombinación génica incrementa la variabilidad. Las características de un organismo dependen de las proteínas que lo forman, es decir de la secuencia de nucleótidos.
La mayoría de los cambios evolutivos se producen por acumulación gradual de mutaciones en los genes y por variaciones en su número y organización. La mayor parte de las mutaciones génicas son deletereas y las que se han mantenido producen una mejora. Y estas son las esenciales para la evolución.
La separación entre los miembros de una población impide el intercambio genético entre los mismos, esto, produce cada vez más diferenciación al necesitar adaptarse a ambientes distintos. Cuando con el tiempo, las diferencias impiden la reproducción entre los miembros de esos grupos, decimos que se trata de especies distintas.

CÁNCER: CAUSAS GENÉTICAS Y AMBIENTALES

El cáncer se produce cuando un grupo de células no responde a los controles de proliferación y diferenciación celulares y se reproduce aceleradamente. La masa de células que resulta, daña los tejidos limítrofes e incluso puede fraccionarse, emigrar hacia otros puntos utilizando el sistema circulatorio y establecer colonias en otros órganos; proceso que denominamos metástasis. A estos grupos de células en continua mitosis descontrolada se les denomina tumores. Si el tumor está muy localizado y no crece indefinidamente, decimos que se trata de un tumor benigno. Si no tiene sus límites bien definidos y crece invadiendo y destruyendo los tejidos vecinos, decimos que es un tumor maligno o cáncer maligno.
La transformación de una célula normal en cancerosa, como vamos a ver a continuación, está relacionada con el genotipo de cada individuo y con ciertos factores ambientales que alteran su ADN, como son las costumbres alimenticias, ciertos virus y la exposición o contacto con agentes cancerígenos (o mutágenos).
A continuación observamos una fotografía de una masa de células tumorales:



Causas génicas

Dentro del genoma existen una serie de genes encargados del control de la proliferación y muerte de las células. Estos genes codifican información para diversos tipos de proteínas desde receptores de factores de crecimiento, a proteínas que controlan el ciclo celular, o factores de transcripción que regulan la expresión de otros genes. La alteración de estos mecanismos de control es la responsable de que una célula prolifere desordenadamente y se transforme en célula cancerosa. Generalmente esta transformación requiere la alteración de varios de estos mecanismos de control.
Atendiendo a todo esto podemos concluir en los siguientes conceptos:
Ø Protooncogenes: Son los genes normales que están implicados en el crecimiento y diferenciación celular.
Ø Antioncogenes: Genes normales que inhiben la proliferación descontrolada de las células.
Ø Oncogenes: Son las versiones alteradas (mutadas) de los protooncogenes o de los antioncogenes, cuya presencia en una célula le confiere características neoplásicas o cancerosas.
Los oncogenes pueden actuar por tres vías principales:
1. Adquisición de genes alterados. Consiguen alterar a la célula y hacerla proliferar desordenadamente.
2. Pérdida de antioncogenes. Estos genes inhiben las mitosis descontroladas de las célula, son de carácter dominante y por lo tanto deben perderse las dos copias del gen en cuestión para que se transforme la célula normal en cancerosa. Es el caso del p53, el oncogen más importante de todos los detectados hasta el momento, está presente en el 50% de los tumores humanos.
3. Bloqueo de la apoptosis (o muerte celular programada). Esto puede ocurrir por presencia de un gen que inhiba este proceso o por pérdida de cualquiera de los genes que se encargan de inducir este proceso, que es natural y espontáneo cuando algo va mal en la célula o simplemente cuando envejece.


c. CÁNCER PRODUCIDO POR VIRUS

En animales de laboratorio se conocen numerosos virus que pueden provocar cánceres, son los virus oncogénicos. Estos virus poseen uno o más genes, que también llamamos oncogenes, que son capaces de inducir la transformación de células normales en cancerosas. El ejemplo más conocido es el del sarcoma de Rous de los pollos, el virus oncogénico de este tipo de sarcoma posee el oncogen src. Este virus es muy conocido porque fue en su material genético donde se descubrió la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa, enzima que poseen algunos virus con ARN que cataliza la formación de cadenas de ADN utilizando al ARN como molde.
d. CÁNCER PRODUCIDO POR SUSTANCIAS QUÍMICAS O POR RADIACIONES
En los humanos, la mayoría de los cánceres, excepto algunos tipos de cáncer de hígado y de leucemia, no están relacionados con virus, sino con ciertos agentes físicos o químicos que denominamos agentes cancerígenos que se supone producen la transformación de los protooncogenes y/o antioncogenes en oncogenes. Básicamente son los mismos agentes mutágenos que ya estudiamos, es decir, agentes que aumentan la mutabilidad de los genes.
La capacidad de producir cáncer de ciertos agentes químicos y físicos se conoció por vía epidemiológica hace ya algunos años:
Ø En 1775, un médico inglés atribuyó la alta incidencia de cáncer de escroto en los deshollinadores londinenses, al hollín. Hoy sabemos que el hollín, como toda sustancia carbonizada, es un agente cancerígeno.
Ø A principios del siglo XX se establece claramente la relación que existe entre el cáncer y las radiaciones, muchos investigadores pioneros en el estudio de la naturaleza de las radiaciones y los elementos radiactivos murieron víctimas de procesos cancerosos (Marie Curie y su hija entre otros).
Ø De todos es conocido el efecto cancerígeno del tabaco, no solo respecto al cáncer de pulmón, sino que también está directamente relacionado con otros tipos de cánceres como: laringe, estómago, etc.

En la práctica todos los agentes mutagénicos son también agentes cancerígenos: anilinas, benceno, formaldehído, las radiaciones UV y X las radiaciones nucleares, tabaco, el alquitrán (también presente en los cigarrillos), los ahumados el pan tostado y chamuscado, el amianto, las bebidas alcohólicas de alta graduación, algunos conservantes y colorantes artificiales, etc.
Los efectos de los agentes cancerígenos no son inmediatos, como sucede con los agentes mutágenos, es precisa la repetición y la intervención de otros factores complementarios para que se desencadene la transformación de una célula normal en célula cancerosa. Se cree que además de la exposición repetida frente el agente mutágeno, es necesario un proceso promotor, por ejemplo, una recombinación que sitúe el oncogen en posición de ser transcrito y por lo tanto de que se exprese, dando lugar a la aparición de grandes cantidades de la proteína alterada capaz de la transformación de la célula normal en cancerosa.
También se ha comprobado que existen sustancias anticancerígenas naturales que actúan activando los sistemas de reparación del ADN o evitando los procesos promotores. Estas sustancias se encuentran principalmente en las frutas, verduras, aceite de oliva y en el pescado azul y hoy por hoy constituyen la mejor prevención contra el cáncer.